生物信息学导论-北大-序列比对基础知识

最近重新捡起coursera上的课了，这次准备好好学，把考试考了。。因此顺便记录一下学习过程。

ref: https://www.coursera.org/learn/sheng-wu-xin-xi-xue/home

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Sequence Alignment 序列比对

生物学问题

biological question: how to determine the similarity between two sequences?
如何判断两条序列之间的相似度？

why is it important?

• similar sequence→similar structure→similar function（Sequence-to-Structure-to-Function Paradigm）
• similar sequence→common ancestor（Homology）

gap：insertion / deletion (indel)造成

gap penalty：open a gap = penalty d, extend a gap = penalty e. for a gap with length n：

$$GapPenalty=d+(n?1)?e$$

final score

$$finalScore=\sum SubstitutionScores+(?1)?\sum GapPenalty$$

数学描述

给定两个序列S1和S2，和一个打分函数f（已知substitutions和gaps），要求输出最佳比对，使得分最高。

NewBestAlignment=PreviousBest+LocalBest

对于一个残基来说，要么比对另一个残基，要么比对一个gap。

Dynamic Programming

• big problem → smaller sub-problems
• solve sub-problems optimally, recursively
• assemble

比对两条序列x和y，F(i, j)是$x_{\mathrm{1...}i}$和$y_{\mathrm{1...}j}$之间的最佳比对的分数，s(A, B)是用B替换A的打分，d是gap罚分

$$F(0,0)=0$$

$$F(i,j)=max?\begin{array}{rl}F(i?1,j?1)+s(x_i,y_j)& ,matched\\ F(i?1,j)+d，& x_i\to gap\\ F(i,j?1)+d，& y_j\to gap\end{array}$$

举例：

假设替换矩阵如下，gap penalty=-5，两条序列是AAG和AGC

	A	C	G	T
A	2	-7	-5	-7
C	-7	2	-7	-5
G	-5	-7	2	-7
T	-7	-5	-7	2

先填入表格，从左上那个0位开始，沿该行向右和向下

		A	A	G
	0	→-5	→-10	→-15
A	↓-5	↘2	↘→-3	→-8
G	↓-10	↓-3	↘-3	↘-1
C	↓-15	↓-8	↓-8	↓-6

填完表格之后从右下角回溯到0，就是-6↑-1，然后-3那里有两个方向可以达到，所以斜向和左边都要考虑，因此有这2种配对方式：

AAG-

-AGC
和
AAG-
A-GC
这就是global alignment(Needleman-Wunsch，O(nm))

Local alignment(Smith-Waterman) 在F(i,j)函数中引入了一个0，就是最大值可以取0。填表的话也是从左上的0开始向右向下.

		A	A	G
	0	0	0	0
A	0	↘2	↘2	0
G	0	0	0	↘4
C	0	0	0	0

回溯要从分数最高的地方开始，直到回到0，此时是最佳匹配，即AG-AG（注意一开始填表的0行和0列并不计入匹配）

然后从第二个最高分开始向上回溯，也是回到0，此时是第二好的匹配，就是A-A

Affine gap penalty的情况：d是open gap的罚分，e是延长一个gap的罚分。参考图片。