支原体——隐形且最小的细菌病原体，还会诱发“肺外症状”

谷禾健康

支原体：小而隐蔽

支原体（Mycoplasmas）是一种特殊且独特的细菌，是地球上已知的最小的自由生活的生物体。由于其体积较小，早些时候被误解为病毒。它小到用普通显微镜无法定位。事实上，大约 4000 个支原体可以轻松容纳在红细胞内。

支原体既作为膜表面寄生虫存在于细胞外，也存在于细胞内，作为“沉默的寄生虫”成为细胞内的居民。

支原体与其他细菌之间的主要区别在于：

• 其他细菌具有坚固的细胞壁结构，并且可以在最简单的培养基中生长。
• 支原体没有细胞壁，就像具有柔韧膜的“微小水母”一样，可以呈现出许多不同的形状，即使在高倍电子显微镜下也难以识别。支原体也很难在实验室中培养，因此经常被遗漏作为疾病的致病原因。

当我们使用抗生素治疗某些细菌感染时，是通过破坏细菌细胞的外壁来起作用的。由于支原体没有外壁，所以大多数抗生素如青霉素等对它不起作用。因此支原体是小且隐形的病原体。

支原体首次被描述于 100 年前。迄今为止，已鉴定出?210 多种广泛分布于人类、动物、昆虫和植物中的物种。其中23种可以感染人类；一般免疫系统健康的人不会受到支原体细菌的影响，但免疫力低下的人很容易被感染，并可能出现严重的健康问题。支原体可以通过飞沫感染、昆虫叮咬、性接触、口腔摄入、吸入以及开放性伤口转移到另一个身体。

主要致病支原体包括：

? 肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）

? 生殖支原体（Mycoplasma genitalium）

? 发酵支原体（Mycoplasma fermentation）

? 人型支原体（Mycoplasma hominis）

? 穿透支原体（Mycoplasma penetrans）

? 梨支原体（Mycoplasma pirum）

? 解脲支原体（Ureaplasma urealyticum）

这些支原体被确定与人类和动物的呼吸道和泌尿生殖系统疾病有关。

支原体是操纵和战胜宿主免疫系统的大师。它的一半基因组成专门用于这一独特目的。虽然它几乎没有能力造成直接伤害，但它可以利用宿主的免疫功能来发挥其优势：支原体产生慢性低度炎症并从体内窃取重要的营养物质。

事实上，这种隐形微生物生存所需的一切——维生素、矿物质、脂肪、碳水化合物和氨基酸，包括胆固醇、氨基酸、脂肪酸都要从宿主身上获取。它们尤其在富含胆固醇和精氨酸的环境中茁壮成长。支原体为什么大部分存在于呼吸道粘膜中，因为它们需要胆固醇来维持细胞膜的功能和生长，并且呼吸道的支气管中含有丰富的胆固醇。

广泛感染的很大程度上可能受宿主免疫功能状态的影响。如果免疫功能最佳，初次感染后微生物就会被遏制，不会发生长期危害。大约 30-70%?的人携带至少一种支原体，但没有症状。

截止2023年6月柳叶刀在全球范围内的统计显示，在COVID-19之前，肺炎支原体是呼吸道感染的常见原因，通过直接测试方法测得，2017年至2020年全球发病率为8.61%（Lancet Microbe. 2023 Oct;4(10):e763）。

然而，针对 COVID-19 的非药物干预措施大大降低了肺炎支原体的传播。短期内，2020-2021 年间，发病率下降至 1.69%。当时还观察到其他病原体的传播率较低。

然而，柳叶刀刚刚12月又发表统计结果表明：肺炎支原体：COVID-19 大流行限制后延迟重新出现。文章指出：

2023年4月1日至9月30日（6个月期间），前瞻性监测数据是从欧洲、亚洲、美洲和大洋洲这四个联合国区域的 24 个国家的 45 个地点获得的。在所有四个联合国区域均通过 PCR 检测到肺炎支原体。通过 PCR 检测，6 个月内肺炎支原体的平均发病率为4.12%，较COVID-19期间显著上升，推测可能出先新的亚型。也表明该病原菌容易逃脱免疫系统。

与病毒不同，支原体可以在组织液（血液、关节液、心脏、胸腔和脊髓液）中生长，并且可以在任何活组织细胞内生长而不杀死细胞，就像大多数正常细菌和病毒一样。

实际上，大多数支原体物种都不是正常菌群，它们只是在等待立足的机会。如果免疫功能由于某种原因而下降，慢性、全身性感染就可能发生。有些支原体种类还具有完全逃避免疫系统的独特能力。

一旦它们附着在体内的宿主细胞上，它们独特的血浆和蛋白质涂层就可以模仿宿主细胞的细胞壁，并且免疫系统无法将支原体与人体自身的宿主细胞区分开来。然后慢慢的，支原体开始窃取重要的营养物质，并引起一系列与最初感染无关的症状。支原体等隐形微生物对组织的普遍破坏会加速衰老过程，并且可能是少数慢性退行性疾病的主要因素。

据《国际免疫学评论》和《英国医学从业者杂志》等出版物分别报道，几种支原体与许多慢性退行性疾病（如多发性硬化症和阿尔茨海默病）密切相关。

每年关于肺炎支原体疾病期间“肺外症状”的报告数量一直在增加。临床和流行病学数据表明，症状来自皮肤和粘膜、中枢神经系统、心脏。

在患有脑膜炎和脑炎、癫痫、肌萎缩侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默病和其他中枢神经系统感染、疾病和紊乱的患者的脑脊液中发现了它。

而且，肺炎支原体以及至少 7 种其他支原体现已被认为是许多慢性疾病的直接原因或重要辅助因素，包括类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、多发性硬化症、纤维肌痛、慢性疲劳、糖尿病、克罗恩病、ALS、非淋菌性尿道炎、哮喘、狼疮、不孕症、艾滋病以及某些癌症和白血病。

在肺炎支原体大流行的情况下，本文汇编查阅了许多研究资料，带大家了解下关于支原体这个神秘的细菌，菌属特性，致病性以及传播和防御等。

01
支原体形态特征

支原体（Mycoplasmas）是最小、最简单的自我复制细菌。支原体细胞含有生长和复制所必需的最小细胞器：质膜、核糖体和由双链环状DNA分子组成的基因组。与所有其他原核生物不同，支原体没有细胞壁，因此它们被归类为单独的。

支原体细胞薄片的电子显微照片

Baron S, editor. Medical Microbiology Chapter 37, Mycoplasmas

细胞以单层膜为界，在剖面上显示出特征性的三层形状。细胞质包含代表染色体切片的细线和代表核糖体的深色颗粒。

支原体的快速增殖，可以作为污染物抢占空间

支原体可以作为污染物出现在细胞培养中，支原体在细胞培养物中也会快速增殖，并与培养的细胞竞争营养和空间，从而导致培养失败或研究结果的偏差。

支原体：微小无细胞壁

支原体直径为 0.1-0.3 μm，长度可达 98 μm。它们在自然界中无处不在，广泛存在于人类、哺乳动物、爬行动物、鱼类、节肢动物和植物中。它们生活在呼吸道和泌尿生殖道的粘膜表面、眼睛、消化道、乳腺和关节中，通常表现出器官和组织特异。支原体属于 Mollicutes 类（拉丁语中 mollis = 软，cutis = 皮肤），它们体积小且没有细胞壁，这有助于将它们与其他细菌区分开来。

进化假设：寄生生活方式导致细胞壁的退化

一种假设（还原进化或退化进化）指出，支原体通过采用寄生生活方式而失去了细胞壁和其他生物合成途径。根据这一假设，寄生生活方式使得细胞壁的存在变得一次性。因此，支原体逐渐失去了合成构建细胞壁所需的聚合物所需的基因。

通过在宿主环境中作为寄生虫生活，这种发展并没有导致进化劣势。作为一种权衡，支原体依赖于其宿主来满足许多基本营养需求，这阻碍了它们在培养物中的生长，从而阻碍了对其致病决定因素的详细研究。

支原体具有较小的环状双链基因组

同一物种的菌株之间存在差异，范围从小于600 kb到2200 kb，并且它们合成的蛋白质数量相对较少；因此，代谢能力有限。

支原体膜简单坚固，复制存活依赖宿主或培养基

支原体的膜非常简单、坚硬、薄而坚固，由甾醇（脂肪酸、胆固醇或复合脂质）组成。这些分子是从周围环境中吸收的，而不是由这些微生物合成的；它们的复制和存活取决于宿主产生的因子或生长培养基吸收的因子。

支原体可寄生于细胞外或内

支原体物种既存在于细胞外作为膜表面寄生虫，也存在于细胞内，在细胞内它们成为细胞内居民作为“沉默的寄生虫”。其他数据显示艾滋病患者细胞样本中发酵支原体的细胞内定位，并且支原体（名为穿透支原体）能够在体内和体外进入许多不同的人类细胞。

最近，共聚焦显微照片证明了肺炎支原体结合和内化的能力，具体取决于细胞类型。

支原体是多种疾病的病原体和辅助因子

通常引起慢性感染，其大多数致病决定因素的身份和作用机制尚未完全了解。由于粘膜表面破坏、局部创伤、手术、组织坏死和无菌部位清除受损，支原体倾向于定殖、损伤和侵入深层组织。由于它们可以在厌氧环境中生长，这可能会导致局部感染。

支原体常作为局部感染的病原体，RT-PCR提高了检测效率

事实上，在许多情况下，支原体是这些局部感染的病原体，并且通过实验室实践对其进行分离和鉴定的困难可能导致这些关联被低估。最近添加的带有特异性引物的实时聚合酶链反应（RT-PCR）可以特异性确定感兴趣位点中是否存在支原体。例如，RT-PCR 是生殖支原体的首选诊断方法，但由于生长极慢，在常规培养中无法检测到支原体。在其他情况下，例如解脲脲原体和人型支原体，它们的快速生长允许使用常规培养来确定它们的存在，在这种情况下，RT-PCR?可以用作确认性和更快的检测方法。

蛋白质序列技术的进步，已经能够鉴定人类（例如肺炎支原体、生殖支原体和发酵支原体）和动物（鱼类中的移动支原体、猪肺炎支原体和猪中的絮状支原体）支原体致病性的潜在决定因素。

因此，一些数据表明，支原体膜上存在的脂质蛋白与单核细胞/巨噬细胞相互作用，调节免疫反应，有时导致免疫系统逃避。

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02
支原体基因组，繁殖和进化

支原体的基因组特征和形态多样性

支原体基因组的鸟嘌呤-胞嘧啶（G + C）含量较低，并且相应地优先使用含有腺嘌呤和尿嘧啶的密码子，特别是在第三位。最有趣的是在许多支原体中使用通用终止密码子?UGA 作为色氨酸密码子，这是迄今为止仅在支原体和非植物线粒体中发现的罕见特性。

其变异性是由于重复元件（由大小和数量不同的基因片段组成）或插入序列元件（IS）造成的。它们的形状由细胞骨架的存在控制，细胞骨架也有助于细胞分裂（通过二元裂变进行繁殖）和支原体的运动。支原体的主要形状是球形，但它们可以有小的球虫体、肿胀的环状形式和长度可变的丝状分支形式。

支原体的繁殖方式和生长特点

支原体通过细胞出芽和二元横向裂变进行繁殖。支原体没有鞭毛，不产生孢子，并且是革兰氏阴性。几乎所有寄生在人类和动物身上的支原体以及所有腐生支原体都可以在或多或少复杂的人工营养培养基上生长，在其中它们产生微小的菌落，通常具有特征性的“煎蛋”外观。

支原体繁殖模式的示意图

细胞可以通过二元裂变分裂或首先伸长为多核丝，随后分裂为球状体。

支原体附着细胞器

一些支原体具有独特的附着细胞器，在肺炎支原体和生殖支原体中形状为锥形尖端。肺炎支原体是呼吸道病原体，主要通过附着细胞器粘附在呼吸道上皮上。有趣的是，这两种人类支原体在液体覆盖的表面上表现出滑动运动。尖端结构始终领先，再次表明其在附着中的重要性。

煎蛋菌落形状

支原体最有用的显着特征之一是其独特的煎蛋菌落形状，由嵌入琼脂的中心生长区和琼脂表面的外围生长区组成（下图）。

典型“煎蛋”支原体菌落的形态

支原体膜的组成和特点

缺乏细胞壁和胞质内膜有利于以相对纯净的形式分离支原体膜。分离的支原体膜与其他原核生物的膜相似，由大约三分之二的蛋白质和三分之一的脂质组成。除了需要甾醇的支原体中含有大量胆固醇之外，支原体脂质与其他细菌的脂质相似。

支原体的抗原决定簇和血清学测试

暴露在细胞表面的膜蛋白、糖脂和脂聚糖是支原体的主要抗原决定簇。含有针对这些成分的抗体的抗血清抑制支原体的生长和代谢，并且在补体存在的情况下引起生物体裂解。这些特性用于区分支原体种类和血清型的各种血清学测试，并检测患者血清中的支原体抗体。

支原体的来源和对抗生素的敏感性

支原体主要从健康和/或患病动物以及患有呼吸道和泌尿生殖道疾病的人类中分离出来；它们与动物的一些关节炎和神经疾病有关；有些被发现以腐生菌的形式存在。

大多数支原体对青霉素完全耐药；支原体RNA聚合酶对利福平的抗性是支原体区别于传统真细菌的另一个特性。然而，它们对四环素和氯霉素敏感，有些对红霉素和某些其他抗生素敏感。

支原体的系统发育

作为最小和最简单的自我复制原核生物，支原体提出了一个有趣的问题：它们是否代表了在基于肽聚糖的细胞壁发育之前就存在的极其原始的细菌的后代，或者它们是否代表了已经失去其原始特征的进化退化的真细菌形式。

分子进化研究主要依靠核糖体RNA(rRNA)序列，特别是16S rRNA序列的比较。rRNA序列高度保守，比较结果支持支原体从其他细菌进化而来的假说。根据科学家的研究，支原体是从低鸟嘌呤加胞嘧啶革兰氏阳性菌分化出来的一个分支。支原体与两种梭状芽胞杆菌Clostridium. innocuum和Clostridium ramosum的关系最为紧密。也有科学家认为支原体的起源是单系的，并通过该群体的快速进化过程来解释支原体的多样性。

03
致病支原体

在大多数情况下，体内可能存在的 200 多种不同种类的支原体是完全无害的。然而，有五种特定形式可能导致感染和严重的健康问题：

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肺炎支原体（mycoplasma. pneumoniae，MP）

这些细菌生活宿主呼吸系统中，可能导致肺部感染。通常也被称为“行走性肺炎”。

大多数感染这种细菌的人都会患上轻度肺炎。症状包括疲劳、喉咙痛、头痛和慢性咳嗽。在某些情况下，可能会出现支原体皮疹（类似于荨麻疹的红色皮疹）。

注：“行走性肺炎”是一种肺部感染，约三分之一的支原体感染者受到影响。这种感染也被称为行走性肺炎，在儿童中，它被称为支气管炎。

症状

肺炎支原体可引起上呼吸系统感染，也可模仿常见的肺炎支原体感染。与这种感染相关的一些常见症状包括干咳、不适、持续发烧和轻度呼吸急促。在极少数情况下，这种感染还可以通过损害中枢神经系统和心脏而达到临界水平。

与这种感染相关的一些常见疾病包括溶血性贫血、肾衰竭、关节炎、心包炎、中毒性表皮坏死松解症和格林巴利综合征。

常见的治疗方案

大多数时候，专家建议使用抗生素治疗这种感染。对于儿童，阿奇霉素、红霉素、克拉霉素足够有效，而对于成人，专家建议四环素、强力霉素、莫西沙星等。

当抗生素无法控制疾病时，专业人士可能还会建议使用泼尼松龙等皮质类固醇来治疗支原体。

预防肺炎支原体的小贴士

这种感染的风险在冬季和秋季会增加。这种感染可以在人与人之间传播，因此最好避免去拥挤的地方。一些预防技巧包括：保证充足的睡眠，每晚至少?6-8 小时，均衡饮食。最好避免与已经感染肺炎支原体的人接触。与人互动后和吃饭前切勿忘记洗手。

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生殖支原体（Mycoplasma.genitalium)

这些细菌生活在宿主的尿道和生殖器内及其周围。如果与已感染细菌的人发生性行为，就会发生这种细菌感染。

症状

可怕的事实是，生殖支原体并不总是伴随症状。许多报告表明，即使一个人根本没有感觉到任何症状，这种疾病也存在。症状因性别而异。

一般来说，女性的症状包括：

• 肚脐以下骨盆区域疼痛
• 两次月经之间出血
• 性交后出血
• 性交时疼痛和阴道分泌物

如果是男性，症状可能是：

• 阴茎有水样分泌物、刺痛
• 小便时有烧灼感
• 尿道肿胀

研究表明，百分之一的成年人可能患有这种性病。有些人还尝试将支原体和衣原体联系起来；然而，它们是两种不同的性传播疾病，几乎没有共同的症状，但原因和治疗方法却不同。

常见的诊断治疗

医疗卫生专家认为，生殖支原体是一个严重的问题，诊断也很棘手。几种可能的选项是：

医生可能会推荐阿奇霉素，但如果没有任何改善，那么可能需要服用莫西沙星。继续服用该药物至少一个月后，需要再接受一次医学检查，看看感染是否消失。但都需要根据症状和感染程度采取特定的治疗。

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人型支原体（Mycoplasma.hominis，MH）

这些细菌主要影响女性并生活在女性的生殖系统和泌尿道中。对于大多数健康人来说，这些细菌从未被注意到，而且几乎没有症状。这种细菌感染的迹象通常只出现在怀孕和分娩期间，因为细菌可以从感染该细菌的母亲那里传染给新生儿。它可能导致流产或早产，以及新生儿发烧。

症状

• 对于男性，可能包括阴茎分泌物、排尿时疼痛和烧灼感。
• 对于女性，可能包括阴道分泌物增多、异味、瘙痒、灼热感等。
• 对于新生儿来说，这种感染会导致呼吸困难、血压和心率出现奇怪的变化及发烧。

常见的诊断、治疗、预防

• 医疗专业人员会采集尿液样本来测试体内是否存在。也可以从阴道分泌物中采集样本。
• 主要是使用支原体抗生素。
• 建议在性交时使用保护套。如果出现任何与性传播感染相关的症状，最好尽快就医。

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解脲支原体

（Ureaplasma Urealyticum）

小脲原体（Ureaplasma parvum）

这些细菌生活在男性的尿道和女性的子宫颈或阴道中。几乎所有健康的成年人都有这种细菌，但如果它导致感染，就会造成健康问题。

很少有男性携带这种细菌，但大多数健康女性都有。细菌在性交过程中传播，并可能导致阴茎或阴道分泌物、腹痛和生殖器异味等症状。

健康女性也可能感染解脲支原体和微小解脲支原体。虽然它们不会对你的身体产生任何重大影响，但几乎观察不到基本的疼痛和分泌物症状。支原体和解脲支原体之间有一个共同的关系，即它们都存在于男性和女性的生殖道中。如果出现一些疾病症状，最好就医。

04
支原体病原体发病机理

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支原体发病的机理

大多数人类和动物软体动物属于支原体科的解脲支原体属。支原体是由革兰氏阳性细菌进化而来的，这些细菌经历了显着的基因组缩减；因此，该属的大多数成员表现出宿主和组织特异性，并且复制和生存的代谢选择有限，迫使它们适应从宿主获取代谢前体。

支原体的入侵

为了完成这一致病过程，支原体必须首先克服几个障碍才能成功侵入宿主的防御并达到完整的生命周期。

支原体的侵袭性是由表面粘附素及其辅助蛋白、荚膜多糖、侵袭酶和生物膜介导的，所有这些都确保了支原体在体内的建立、繁殖和传播。

在寄生周期中，支原体吸收宿主细胞的营养物质并释放大量代谢物，如过氧化氢（H₂O₂）、氨（NH₃）和硫化氢（H₂S），造成局部组织损伤。

支原体分泌毒素，表达多种致病酶

某些支原体还可以分泌一些外毒素，包括社区获得性呼吸窘迫综合征毒素（CARDS TX）和溶血素。这些毒素具有不同的功能，可以通过多种方式影响宿主细胞功能。

支原体还可以表达多种致病酶，如脂肪分解酶、肽酶、磷酸酶、胞外ATP酶、细胞毒性核酸酶和核苷酸酶，被认为是重要的支原体致病因子。

此外，支原体细胞膜上的一些固有成分，例如脂质、膜脂蛋白，甚至关节炎支原体产生的超抗原，都可以通过各种策略引发炎症反应。

支原体毒力因子示意图

doi: 10.1080/21505594.2021.1889813

支原体的毒力因素包括侵袭性、类毒素物质、外毒素、致病酶和一些膜成分。

注：类毒素物质主要包括增殖过程中产生的代谢产物，如H₂O₂、NH₃、 H₂S等。

支原体附着的受体位点（宿主细胞膜）

肺炎支原体和生殖支原体的附着受到神经氨酸酶预处理宿主细胞的影响，宿主细胞膜的唾液酸糖蛋白和/或唾液酸糖脂似乎是这些支原体的受体位点。

有证据表明，几种肺炎支原体膜蛋白充当粘附素，并且它们对宿主细胞上肺炎支原体的特异性受体具有高亲和力。其中一种蛋白质，即蛋白质 P1的单克隆抗体可抑制支原体的附着。抗体的铁蛋白标记表明 P1 集中在支原体的尖端结构上，这一发现进一步支持了尖端作为附着细胞器的观点。

支原体粘附蛋白P1和MgPa

对肺炎支原体(P1) 和生殖支原体(MgPa)主要粘附素的基因进行了克隆和测序，从而能够表征这些蛋白质。这两种粘附素在许多方面都很相似，并且实际上包含广泛的同源性区域，这也通过共享表位来表达。这两种蛋白质可能是经历水平基因转移事件的祖先基因的产物。

支原体代谢产物过氧化氢对宿主细胞的损伤

损害支原体感染粘膜表面的毒性因子的性质仍不清楚。因此，研究人员考虑支原体代谢的终产物是否导致组织损伤。过氧化氢（H₂O₂）是支原体呼吸的最终产物，自从在体外被证明它能导致支原体裂解红细胞以来，它就被认为是主要的致病因素。

然而，H₂O₂的产生本身并不能决定致病性，因为肺炎支原体毒力的丧失并不伴随着H₂O₂产生的减少。为了使 H₂O₂发挥其毒性作用，支原体必须足够紧密地粘附在宿主细胞表面，以维持有毒的稳态 H₂O₂浓度，足以对宿主细胞造成直接损害，例如脂质过氧化。

粘附肺炎支原体对宿主细胞造成氧化损伤的机制

Medical Microbiology. Chapter 37, Mycoplasmas

生物体相关因素和宿主相关因素均参与支原体感染的发病机制

支原体激活巨噬细胞，诱导细胞因子产生和淋巴细胞增殖；大鼠病原体关节炎支原体可产生有效的超抗原。因此，就肺炎支原体而言，宿主可能通过对支原体产生局部免疫反应而对肺炎负有主要责任。

鼻内接种肺炎支原体的仓鼠显示出由单核细胞浸润组成的斑片状支气管肺炎病变。实验感染前胸腺功能的消融可防止特征性肺部浸润的发展，但会延长微生物从肺部分离的时间。当胸腺动物恢复并再次感染时，就会发生夸大和加速的肺炎过程。

流行病学数据还表明，在出现症状性疾病之前，需要在人类中反复感染：大多数?2 至 5 岁的儿童中都可以发现肺炎支原体的血清抗体，尽管这种疾病在 5 至 15 岁的个体中发生的频率最高。

免疫病理学机制可解释一些肺炎支原体并发症

免疫病理学机制也可以解释一些感染肺炎支原体的患者出现影响远离呼吸道的器官的并发症。在许多此类患者的血清中检测到了各种自身抗体，包括与红细胞 I 抗原反应的冷凝集素，以及与淋巴细胞、平滑肌细胞以及脑和肺抗原反应的抗体。

肺炎支原体与脑和肺抗原之间的血清学交叉反应已被证明，这些抗原可能与肺炎支原体膜的糖脂有关，这种糖脂也存在于大多数植物和许多细菌中。显然，宿主反应差异很大，因为只有大约一半的患者出现冷凝集素，并且即使在具有抗组织球蛋白的个体中，并发症也很少见。

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支原体的流行病学

肺炎支原体肺炎最令人费解的特征之一是患者的年龄分布。1964年至1975年间对西雅图地区10万多人进行的一项调查显示，5岁至9岁儿童的特定年龄发病率最高。最年轻年龄组（0至4岁）的肺炎支原体肺炎发病率约为学龄儿童的一半，但明显高于成人。

肺炎支原体肺炎在6个月以下的婴儿中很少观察到，这表明母体赋予了免疫力（下图）。肺炎支原体占学龄儿童所有肺炎的?8% 至 15%（科研统计数据，只做参考）。在年龄较大的儿童和年轻人中，约 15% 至 50% 的肺炎是由这种微生物引起的。

肺炎支原体感染全年都会在世界范围内发生，但在较冷的月份中更容易发生，这显然是因为通过飞沫感染传播的机会更大。肺炎支原体似乎需要密切的个人接触才能传播；成功的传播通常发生在家庭、学校和机构中。潜伏期为2至3周。

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支原体感染途径和风险因素

传播途径

• 如果接触到病人的喷嚏、咳嗽或口腔液体，可能会感染肺炎支原体（导致肺部感染）。
• 对于其他四种主要支原体，其传播方式主要是通过性接触。
• 无论接触的是哪种类型的支原体，对于大多数人来说，感染的可能性都很小。

风险因素

对于大多数人来说，这些细菌是他们日常生活中无害且始终存在的一部分。然而，如果有以下风险因素，那么发生感染的风险就会增加：

• 大于60岁以上老人。衰老会降低身体抵抗疾病和感染的自然能力。
• 有基础疾病的人群。例如艾滋病毒、艾滋病、糖尿病或癌症，免疫系统受损的。
• 目前在相关区域患有疾病或感染。例如，如果已经患有肺部疾病，更容易感染肺炎支原体引起的肺炎。

05
支原体与炎症

支原体脂蛋白与宿主细胞相互作用

支原体附着在外部细胞膜上，一方面导致某些细菌蛋白（脂蛋白LP/脂肽或特定附着细胞器）与靶细胞表面上的特定细胞受体之间的相互作用手。为此，许多研究已经鉴定出几种支原体的脂蛋白可以与宿主生物体的上皮细胞和白细胞相互作用。

免疫细胞的炎症反应与支原体脂蛋白结合的关系

当这些细菌蛋白与免疫细胞中表达的特定受体（模式识别受体PRR）结合时，就会发生炎症反应。更详细地说，病原体相关分子模式 (PAMP) 通过与专门的 PRR——Toll 样受体 (TLR) 和核苷酸结合寡聚化结构域蛋白 (NOD)?样受体相互作用，被先天免疫系统的细胞识别。

支原体的脂蛋白可以通过与TLRs 1、2、4和6结合来引发炎症反应。其中第一个被鉴定的脂肽是支原体的巨噬细胞活化脂肽-2(MALP-2)，它可以通过与TLRs结合来激活细胞和表达NF-κB。

三酰基或二酰基脂肽分别与TLR 1/2或TLR 2/6异二聚体结合。TLR2基因敲除小鼠无法通过MALP-2来激活信号通路，这进一步证实了该信号通路的重要性。支原体感染可引发乳腺炎、输卵管炎、尿道炎、非典型肺炎等发炎性疾病。

支原体影响参与炎症和细胞转化的细胞途径

Benedetti F et al. 2020. Microorganisms

支原体的蛋白质与 TLR 相互作用或进入细胞，在那里它们可以改变负责炎症和 DNA 修复的多种途径。此外，影响细胞 DNA 甲基化会导致细胞表观遗传景观的改变。TLR：Toll 样受体；ROS：活性氧。TGF：转化生长因子；TNF：肿瘤坏死因子；和MCP-单核细胞趋化蛋白。

支原体感染引起的炎症反应和免疫细胞迁移

这些炎症反应是由支原体感染后上皮细胞和白细胞分泌的免疫因子所致，其后会激活NF-κB和多种细胞因子，从而引起粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的迁移，使它们集中到感染部位。

个别脂肽如三酰基脂肽也能在没有完整支原体的情况下促进白细胞浸润。TLRs与NF-κB的结合可能会启动细胞的抗凋亡程序，最终产生促癌作用。

总而言之，研究数据表明支原体配体在进化上具有保守性，能够引发相同的细胞信号传导反应。值得注意的是，支原体中的单个脂肽可以诱导炎症，与整个微生物分离，这表明可能对细胞产生旁分泌作用。

慢性阻塞性肺病(COPD)可能与支原体有关

虽然支原体水平高和炎症水平升高可以很容易地解释其致病性，但在某些情况下，其负面影响的机制尚不清楚。

一个例子是慢性阻塞性肺病?(COPD)，其两种病理表现（慢性支气管炎和肺气肿）是发病率和死亡率日益增加的原因（全世界有 130,000 人死亡）。

COPD病因和症状

长期接触刺激物（主要是吸烟和空气污染物）会引发肺部炎症反应，导致小气道狭窄、肺组织破裂和进行性肺泡破坏（肺气肿），并出现呼吸困难、咳嗽等症状和痰液产生。

尽管呼吸道症状是慢性阻塞性肺病的标志，但非肺部症状也经常出现。因此，心血管、内分泌和肌肉骨骼合并症的风险增加。

炎症对COPD患者的全身影响

这些非肺部表现很可能是由炎症过程引发的免疫功能障碍介导的，炎症过程最初在肺部触发，并在全身传播，导致并加重合并症。

在这方面，在 COPD 患者中观察到的循环炎症生物标志物水平升高是这些全身效应的潜在介质。此外，COPD 患者的循环功能性 T 调节细胞 (Treg)、骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 和衰竭性程序性死亡 (PD) 1 + 细胞的水平也显着升高，这些细胞会导致效应 T 细胞功能障碍和降低他们抵抗感染的能力。

COPD患者肺部微生物变化

与健康人中观察到的微生物群相比，肺部微生物群的特征发现多样性显着减少。特别是，在慢性阻塞性肺病患者中，微生物群的组成似乎仅限于包括潜在致病微生物的门，例如肺炎支原体，它也与急性加重有关。

06
支原体和癌症

包括支原体在内的许多细菌的病原体与癌症的精确关系在很大程度上仍然难以捉摸。

我们特别注意到，一些细菌能够通过侵入宿主细胞并在很长一段时间内不被免疫系统检测到来建立持续的慢性感染。它们产生的蛋白质会干扰和改变重要细胞途径的功能，如细胞周期控制、细胞凋亡、DNA 修复。这与这些病原体诱导能够增加?DNA 损伤的物质的能力有关，可能会增加异常细胞的生长和转化。

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支原体通过影响p53来影响癌症的发生发展

许多研究已经在慢性炎症、肿瘤进展和 p53?之间建立了牢固的联系，鉴于 p53 在保持基因组稳定性方面的核心作用，p53?无疑是人类最重要的肿瘤抑制蛋白。支原体感染细胞后，由于p53功能受损无法适当修复DNA损伤，从而潜在增加癌症发生和发展风险。

注：p53是一种蛋白质，也被称为肿瘤蛋白53。它在细胞中起着关键的调控作用，主要参与细胞周期的调控、DNA修复和细胞凋亡等过程。p53蛋白质的功能异常与多种癌症的发生和发展有关。正常情况下，p53可以抑制异常细胞的生长和分裂，促进DNA修复，或引导细胞进入凋亡途径。当细胞受到DNA损伤或其他应激刺激时，p53蛋白质会累积并激活一系列的反应，维护基因组的稳定性。然而，当p53基因发生突变或其他异常时，p53功能可能受到抑制或失调，导致异常细胞的增殖和存活，从而增加患癌风险。p53是癌症研究中的重要研究对象，也是潜在的治疗靶点。

慢性炎症通过NF-κB降低p53的活性：细胞命运的关键决定因素之一

NF-κB?降低 p53 的活性，抗凋亡 NF-κB 和促凋亡 p53 之间的相互调节是细胞命运的主要决定因素之一。事实上，在不同肿瘤细胞系中对持续活化的 NF-κB 进行遗传或药理学抑制会导致 p53 功能激活，并通过 p53 依赖性细胞凋亡导致肿瘤细胞死亡。

鉴于炎症可以降低 p53 的活性，慢性炎症可能通过 NF-κB 的激活降低 p53 的活性；因此，促进细胞转化。

p53参与DNA损伤响应和细胞周期调控

DNA 损伤和其他应激信号后，细胞 p53 蛋白的低水平增加，导致生长停滞、DNA 修复或细胞凋亡。细胞周期的中断可防止受损 DNA 的复制，从而使 p53 能够激活参与 DNA 修复的蛋白质的转录。

另一方面，当该途径受到损害时，细胞会激活导致细胞凋亡的途径，这是避免含有异常 DNA 的细胞增殖的选择机制。

p53活性受严格调控

由于这些原因，p53的细胞浓度和活性必须受到严格调节，p53的主要调节因子是Mdm2，它通过将p53保留在细胞质中并通过泛素系统激活其降解来发挥作用。

Mdm2 通过反馈机制受到 p53 以及参与生长停滞、DNA 修复和凋亡的基因（例如 p21、Gadd45、BAX 和 PUMA）的调节。

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支原体通过BMP2的表达影响癌症形成

骨形态发生蛋白 2 (BMP2)?是一种重要的生长因子和形态发生素，与癌症的促进和生长有关。

事实上，已经表明，穿透支原体、发酵支原体和人型支原体的感染会在通常不表达此类蛋白的细胞，包括 BEAS-2B 细胞（永生化细胞）中诱导 BMP2 RNA 表达以及成熟 BMP2 蛋白的分泌。

人支气管上皮细胞、A549 细胞（肺腺癌细胞）以及其他几种不同来源的细胞系（间质细胞、上皮细胞和骨髓细胞）。

支原体感染细胞中?BMP2 表达的增加，主要是通过调节 RNA 稳定性来实现的，而不是影响转录水平。此外，研究表明，BMP2?刺激慢性支原体感染转化的 BEAS-2B 细胞的增殖，表明支原体感染对 BMP2 调节途径的深远影响，包括参与细胞增殖、分化和凋亡的途径。

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支原体通过DNA 甲基化与致癌作用联系起来

将支原体与致癌作用联系起来的进一步研究通过其参与?DNA 甲基化模式的变化来说明。DNA 甲基化（即胞嘧啶向 5-甲基胞嘧啶的转化）是转录调控的重要元素，也是主要的表观遗传机制之一。

许多应激或 DNA 损伤实际上会干扰 DNA 被 DNA 甲基转移酶 (DNA-MTase) 在 CpG 二核苷酸处甲基化的能力。当特定支原体MTase 在人类细胞系中表达时，已观察到它们易位至细胞核。结果是人类基因组甲基化格局发生了变化，因为这些细菌酶使人类基因组 DNA 中各自 CG 和 GATC 位点内的胞嘧啶甲基化，从而刺激促癌途径。

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支原体在细胞转化中的作用，促进肿瘤发生

其他报告强烈表明支原体在细胞转化中的作用，目前正在积极研究支原体与癌症之间的联系。为此，许多研究证明支原体对细胞系的影响，表明支原体可能促进肿瘤发生，例如在口腔组织中、在人前列腺细胞、胃癌细胞和宫颈细胞中两者都是体外的。

在体内，一些研究报道了在各种肿瘤组织和体液中分离出支原体，特别是在癌前病变以及胃癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌和肝细胞癌患者的恶性组织中发现了支原体，尽管迄今为止尚未证明与细胞转化有直接的因果关系。尽管如此，所有概述的研究和支原体的特性都强烈表明这些物质是癌症促进因素。

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支原体的诊断、预防、治疗

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如何诊断支原体？

• 细胞培养法

将患者痰液、脓液等样本接种到适当的细胞培养基中，观察是否有支原体在细胞内生长繁殖。这是一种传统的诊断方法。

• PCR检测

采用聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测支原体DNA特异序列。PCR检测灵敏度高，能快速检出病原体。

• 高通量测序

高通量测序技术可以应用于支原体的检测和鉴定。支原体是一类细菌，通过对其基因组进行测序分析，可以确定其物种、亚型和耐药性等信息。

• 酶联免疫吸附试验(ELISA)

ELISA法检测患者血清中支原体特异性抗体IgM和IgG。这种方法操作简单、成本低。

• 免疫荧光检测

采用荧光标记的抗支原体抗体对病理切片或细胞培养物进行染色，观察荧光信号判断是否感染。

• 病理组织学检查

HE染色下观察支原体在组织中的形态和位置。电镜下可以直接观察到支原体细胞内的结构。

• 血清学检测

检测CRP、ESR等炎症标志物升高情况，辅助支持支原体感染的诊断。

• 阴性染色体法

这是一种传统的方法，通过细胞形态学特征判断是否感染支原体。

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如何预防支原体？

不建议对支原体感染进行化学预防，并且没有可用的疫苗。先前的自然感染似乎提供了最有效的抵抗力；然而，有证据表明肺炎支原体感染每隔几年就会复发。这些观察结果表明，对单一自然感染的免疫力相对较短。

以下方式可能有助于预防，仅供参考：

• 定期体检或进行相关检测，一旦发现有感染症状及早就医。支原体感染如果不及时治疗可能导致并发症
• 注重卫生习惯，经常洗手，特别是在用餐或使用厕所后
• 尽量避免性接触传播，保持一夫一妻制或使用安全套。避免与感染支原体的人密切接触
• 孕妇宜定期体检，一旦发现感染及时治疗，以防垂直传播给胎儿
• 定期清洁和消毒常用物品和表面，特别是公共场所和共享设备
• 健康的生活方式。良好的饮食、适量运动及充足的睡眠来提高身体的防御能力

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如何治疗支原体？

支原体感染的治疗通常采用抗生素进行，具体的药物选择和治疗方案会根据支原体的种类、临床症状和耐药性等因素进行确定。

常用的治疗支原体感染的药物：

? 大环内酯类抗生素

如红霉素、四环素、阿奇霉素等，常用于治疗肺炎支原体感染。

? 四环素类抗生素

如多西环素、米诺环素等，常用于治疗衣原体感染。

? 喹诺酮类抗生素

如氧氟沙星、左氧氟沙星等，常用于治疗衣原体、肺炎支原体感染。

? β-内酰胺类抗生素

如头孢菌素、阿莫西林-克拉维酸等，常用于治疗鸡眼支原体感染。

? 大环内酯类和四环素类联合治疗

对于一些耐药性较强的支原体感染，联合使用大环内酯类和四环素类抗生素可能会提高疗效。

需要注意的是，抗生素的使用应该根据医生的建议和具体情况来确定，遵循药物的使用指南和剂量要求。

此外，抗生素治疗支原体感染时，应严格按照疗程完成，以避免耐药性的产生。

除了抗生素治疗外，还可以辅助应用一些支持疗法，如充分休息、保持良好的营养状态、健康胃肠道生态、增强免疫力等，以帮助更快地康复。最终的治疗方案应根据临床情况和医生的建议来确定。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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