卢煜明: 离诺奖最近的中科院院士与一包泡面引发的科学突破

如果回到40多年前的香港圣若瑟书院，你可能会在那里见到这样一个男孩：他的白衬衫总是全部收在裤子里，每天上学的书包一定会挽着两个胶袋。你若上前问他为什么书包上总是挽着两个胶袋，他的回答可能是：“因为太懒了，不爱收拾书包，所以每天都带着老师要求的所有课本。”这个少年的名字是卢煜明（英文名：Dennis Yuk Ming Lo）。

或许你很难想象，就是这样一个在生活中连书包都懒得收拾的少年，未来竟会与科学结缘，成为“无创产前诊断之父”。而这一伟大的研究成果居然发端于“饭桌”，发展于“公仔面”。不如，让我们一起走进卢煜明教授的科学人生，探寻生活与科学之间千丝万缕的联系。

卢煜明教授1963年出生于香港，祖籍潮州，中学毕业于圣约瑟书院，1986年在剑桥大学完成临床前医学培训（preclinical medical training），并获得学士学位（BA degree），然后到牛津大学进行临床训练，1989年获得医学学士/外科学学士（Bachelor of Medicine, Bachelor of Surgery），后分别于1994年及2001年于牛津大学取得博士学位（PhD）及医学博士学位（MD）。卢煜明1997年初加入香港中文大学，现任香港中文大学医学院副院长、化学病理学系系主任、李嘉诚健康科学研究所所长，香港中文大学化学病理学讲座教授、李嘉诚医学讲座教授。

11月23日，香港中文大学医学院教授卢煜明获选为中国科学院院士，以表彰他在遗传研究方面重大的成就和贡献。卢煜明是中国香港地区本年度唯一获选的学者。“无创产前检测之父”卢煜明，是屠呦呦之后又一个拉斯克奖中国得主——拉斯克奖是公认的诺奖风向标，仅过去4年，就有7位拉斯克奖得主获得过诺奖。当选中科院院士前，他已经是英国皇家学会院士、美国国家科学院外籍院士，并在2016年获得汤森路透引文桂冠奖——这是另一个诺奖风向标。

荣誉，不断落在卢煜明身上。然而，这并不是一飞冲天的爽文故事。荣耀背后，是一位科学家30多年的努力，以及在“死胡同”里的8年碰壁。直到煮面的水沸腾起来，一切才豁然开朗。
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I、24岁还没突破，人生就完了

1963年，卢煜明出生在香港一个富裕家庭，父亲是一名成功的精神科医生，和很多中国父亲一样，他很严厉，但培养了儿子对科学的兴趣。卢怀海时常在儿子面前练习科学演讲，并让喜爱摄影的卢煜明帮他制作幻灯片。母亲在家中扮演“唱红脸”的角色，更温柔。她是一名钢琴家和歌手，教儿子弹钢琴。但卢煜明没有表现出对音乐的热情，他更喜欢读《国家地理》《探索》等科学杂志，或者摆弄父亲送的佳能照相机，躲在暗房里洗照片。

小学毕业后，卢煜明考上香港著名的圣若瑟中学，这是一所教会学校，曾培养出华裔诺奖得主高琨。卢煜明对生物学的兴趣由此开始。他被沃森和克里克的科学故事所吸引——两人是剑桥大学的科学家，发现了DNA双螺旋结构，这成为20世纪最重要的科学发现之一。当时，沃森才24岁。

DNA双螺旋模型的提出是二十世纪科学界最大突破之一，沃森也凭借这一贡献当仁不让地成为最伟大的科学家之一。其实，在DNA结构阐明方面，沃森的贡献可能更突出一些，因此一般称为沃森-克里克模型（按照字母排序应该相反）。总之，DNA双螺旋结构将生命科学研究从宏观水平过渡到分子层面，推动了随后半个多世纪生命科学的迅猛发展，时至今日仍是生命科学研究的基础。一定程度上，今天许多生命研究者都在继承着沃森的衣钵。

当时的卢煜明记住了沃森的一句话：如果24岁还没有重大突破，人生就完了。“当时我16岁，想到只剩数年，必须赶快努力。”4年后，卢煜明同时获得香港大学、剑桥大学和斯坦福大学的录取通知。对剑桥的向往让他放弃了颇有前途的斯坦福大学电气工程专业，远赴英国学医。

“初生牛犊”卢煜明可能想不到，24岁前成名，并不是件容易的事。

II、8年“死胡同”

1986年，从剑桥毕业的卢煜明转入牛津大学进行临床培训。有一次，他听了一场关于PCR技术的讲座，这是一种可以在生物体外快速大量复制DNA以进行医学检测的新技术。卢煜明对此着迷了，他相信，这是会改变世界的技术。讲座之后，他立即拜访演讲者，请求对方教他PCR技术。卢煜明因此成了第一批学习这项技术的人。

牛津大学要求所有学生都要学不同专科，卢煜明因此接触到之后伴随他整个学术生涯的妇产科，也注意到这个领域的一个难题。当时，产前检测已经很普遍，但检查主要使用羊膜穿刺技术，而这会增加千分之五的孕妇流产几率，卢煜明思考能否有更安全的方法。

1987年，24岁的卢煜明做出第一个科学猜想：胎儿的细胞或许能在母亲的血液内找到，这样就可以通过检测孕妇血液来寻找胎儿的DNA。这挑战了“婴儿和母亲的血液循环系统是分开的”这一学术界主流观点。卢煜明需要设计实验检验自己的猜想。在一次同学聚会上，卢煜明和朋友聊到将来要不要孩子、要男孩还是女孩的话题，他马上想到，如果母亲怀的是男婴，其血液内如果能检测到独属于男性的Y染色体，就能证明自己的猜想。

卢煜明随即使用PCR技术做实验，果然在怀男婴的孕妇血液中发现了Y染色体。1989年，卢煜明的这一发现发表在顶级医学期刊《柳叶刀》上。

“初战告捷”的卢煜明觉察到这项研究的广阔前景。1990年实习医生阶段结束后，他放弃了待遇优渥的医生职业，打算攻读博士，继续研究。

父亲卢怀海并不赞成这项决定。他不理解儿子为什么拿了执照后不去做医生，而且海外学生在牛津读博士学费极贵，每年要1.5万英镑。卢煜明申请到4家奖学金才够缴付学费。“教授只保证给我支付3个月的助教薪金，之后要自己想办法。”卢煜明回忆道。

在牛津大学读博时，经朋友介绍，卢煜明认识了同样来自中国香港的女生黄小玲。她当时在牛津攻读男性占绝对主导的半导体物理学领域的博士。“这吸引了我的注意”，卢煜明说。黄小玲美丽、活泼，对科学有和卢煜明一样的热情，他们很快相恋并在一年半后结婚。

青年时期的卢煜明与妻子黄小玲

情场得意的卢煜明，研究进行得并不顺利。尽管母亲血液内有胎儿细胞，但浓度一直很低，凭此分析胎儿DNA很容易出错。卢煜明试了各种办法让检测更准确，其他对此感兴趣的学者也做了很多尝试，但都没什么进展。读了3年博士却并没有研究出成果，博士毕业后，卢煜明一边当医生，一边用工作之外的时间继续研究，但从1989年到1997年，整整8年，他陷入了“死胡同”，一无所成。

国学大师王国维在《人间词话》中说，成大事业、大学问的人，会经过三重境界：走上一条孤独的路（昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路）；为之煎熬、苦苦求索（衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴）；最后，“众里寻他千百度，蓦然回首，那人却在，灯火阑珊处。”

卢煜明在等待那个“蓦然回首”的机会。

III、煮泡面的灵感

1997年，卢煜明夫妇决定回港发展，卢煜明也在香港中文大学拿到高级讲师教职。研究进展依旧不顺利，卢煜明知道，再不出成果，自己将不得不开始一个新的研究方向。

那时候，卢煜明偶然看到了发表在《自然医学》上的两篇论文，提到癌症患者血浆中存在肿瘤DNA。胎儿和肿瘤有相似性，二者都依靠外界（母体或患者）提供营养。卢煜明推测，孕妇血浆中，也可能存在胎儿的DNA。这有悖“常识”。

血液分血细胞和血浆两个部分，后者90%是水，是负责运输血细胞和代谢废物的媒介，一般来说，做血液实验，第一步就是把血浆分离出来扔掉。卢煜明却想在“垃圾堆”里寻宝。要证明自己的猜测，他需要想办法从血浆中提取出胎儿的DNA。

因为在英国读书时嫌食物不好吃，卢煜明有煮泡面的习惯。有一天，他像往常一样拆开一袋泡面下到沸腾的水里，望着和DNA一样呈螺旋结构的泡面，他突然想到，可不可以把血浆也“煮”上5分钟？

血浆内有大量蛋白质，包括可以破坏DNA的酶，加热血浆可以破坏这些蛋白质。卢煜明立刻用低成本的“土方法”行动起来，几周后的一个午夜，他得到了实验结果。孕妇血浆中不仅有胎儿DNA，其浓度还是血细胞中的10万倍！

欣喜若狂的卢煜明立刻给太太打电话，他说：“我不敢相信这就是答案，此前整整八年，我都把最好的部分丢掉。”

这项发现随后发表在《柳叶刀》上，成为整个无创产前检测技术的基础。2016年，其被引用次数超过了1000，成为科学史上被引用次数最多的论文之一。

卢煜明再接再厉，探索用孕妇血浆中的胎儿DNA检测各种遗传疾病的办法。他在2007年成功解决唐氏综合征产前无创检测问题，唐氏综合征是一种染色体变异导致的遗传病，患儿会有明显的智能落后、特殊面容和生长发育障碍，2015年，全球患者超过540万。

在冰岛和丹麦等产前检测发达的国家，因为卢煜明的技术，唐氏综合征几乎绝迹。

拿到唐氏筛查的“圣杯”之后，卢煜明继续探索无创产前检测技术的潜力，他希望能对整个人类胎儿基因组进行测序。

卢煜明把任务比喻成解决两个混在一起的拼图游戏，一个是胎儿的基因组，一个是母亲的基因组，但每个拼图都有数百万个片段，他很难找到解决办法。研究又陷入僵局。

IV、哈利波特与基因图谱

在卢煜明正式发明NIPT技术前，羊膜穿刺术是主要的产前诊断方法。然而这种侵入性的技术，虽然可以在婴儿出生前确定可能存在的遗传病，但是每次穿刺就会有千分之五的机会令胎儿流产。现在，通过非侵入性检测技术，产前检测将变得更加安全、准确。这一技术可以为全世界的孕妇带来极大帮助。如今，“无创产前诊断技术”已经在全球 90个国家或地区得到广泛应用，使数百万妇女及其胎儿的产前检查更加安全，且准确率超99%。

而“无创产前诊断”技术就像是一块巨大的拼图，泡面带来的灵感使得卢煜明完成了拼图的一半，即通过对DNA的定性检测可以判别胎儿性别和血型，而这种判别只是简单的进行“有”或“无”的判断。而真正具有难度的研究是DNA的定量检测，即对“多”或“少”的判断，这涉及到的临床问题主要是以唐氏综合征为代表的染色体疾病。2007年，卢煜明与志同道合的周代星博士合作，开始了基于NGS（高通量测序技术）进行NIPT（无创产前检测）的实验，于第二年完成了实验的初步验证，并发表文章《Noninvasiveprenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively parallelgenomic sequencing of DNA in maternal plasma 》于PANS上，文章中采用NGS技术对非正常样本（21-三体综合征样本）和正常样本测序，将测得的生物信息进行对比，实现了使得对唐氏综合征的筛选准确率接近100%。这一“前无古人”的实验使得卢煜明成功地开辟了“无创产前诊断”的新领域，这种检测技术已用于90多个国家。仅在中国，每年就有超过一百万孕妇接受这项测试，而他也被称为“NIPT之父”。

在实现NIPT技术的飞跃后，卢煜明并未停止科研脚步，他继续思考NIPT技术可能带来的终极发展——“或许可以制成整个胎儿的基因图谱”。人类基因组序列共包含28.5亿个核苷酸，从最初的计划整理到完成基因组测序这一过程中，共有六个国家参与，进行了10多年，花费了超30亿美元，并于2003年正式完成整个计划。虽然在卢煜明提出绘制胎儿基因图谱时，已经完成人类基因组图谱三四年，但是仅凭一个团队完成这样一项艰巨任务仍为天方夜谭。果然，花费了整整两年，卢煜明的研究仿佛进入了“死胡同”，无论怎样苦思冥想，总是解不开那个隐藏着基因组“密钥”的方程式，而这一切直到2009年的夏天迎来了转折。

夏日，香港的暑气总是在人的心头煽风点火，电影院变成了人们躲避炎热、娱乐放松的好去处。或许是抱着与太太一同散心的心态，又或许是真的想把那困扰在脑海中的难题暂时抛在脑后，卢煜明先生和他的太太黄小玲共同走进了电影院，观看起了那部火遍全球的《哈利波特》，带上3D眼镜，静静地等待电影的开始。黑暗中，哈利波特的标志逐渐飞出银幕，大大的“H”越来越近，仿佛飞入卢煜明的脑中，在他的脑海中“H”的两条竖就像两条染色体般。他突然想到，胎儿的每对染色体一条来自爸爸，一条来自妈妈，一个方程式解决不了的问题或许两条方程式就能解决呢？电影放映的两个小时里，卢煜明不断地在脑海中验证自己的猜想，终于为胎儿基因图谱的绘制开辟了一条新道路。

2010年，卢煜明的团队与美国科学家Charles Cantor合作，通过母亲的血浆样本获得了胎儿的全基因组图谱，这项研究不仅可以用于单基因遗传疾病检测，还可用于复杂性遗传疾病的产前检测。终于在这一年，卢煜明拼上了“无创产前诊断”技术的最后一块拼图。

V、产业转化

2023年6月26日， 由基因组学驱动的健康科学公司Prenetics Global Limited（纳斯达克：PRE） ?与卢煜明教授宣布双方达成协议，成立合资企业Insighta。其中，Prenetics将获得50%股权，而卢煜明及其团队亦将获得50%股权。合资企业的董事会将由双方各自推荐三名董事，组成六人的董事会管理Insighta，其中卢煜明担任主席，杨圣武担任CEO。

Prenetics将出资1亿美元的交易对价，其中包括8000万美元的现金以及2000万美元的Prenetics股份。据悉，资金将直接用于加快推进癌症早期筛查技术的临床测试，推动该突破性技术的商业化。Prenetics预计将于2023年7月完成这项交易。

作为香港中文大学医学院副院长（研究），卢煜明曾于2011年向全球推出具突破性的NIPT技术，被称为“NIPT之父”。目前，NIPT技术已应用于90多个国家，为每年超过1000万名孕妇提供标准治疗的无创产前检测。Insighta的技术核心主要是卢煜明团队2022年发表的突破性技术——“FRAGMA”，将用于多癌种早筛的产品开发。据悉，卢煜明此前曾联合创办Cirina，该公司于2017年被Grail公司以3亿美元收购。

“卢煜明是享誉海内外的著名科学家，想和他合作的团队非常之多，基于十多年的交往和信任，以及双方的价值互补，最终和我们达成了合作。”杨圣武在接受36氪采访时表示，“FRAGMA”是一种全新的技术，能极大降低肿瘤早筛的成本、提高可及性，“只需要采集一点点血液样本，流程也简单，终端价格还便宜”。据悉，Insighta的目标价格定为每个检测不超过200美元，意在将早期癌症检测变为唾手可得的必需品。

资料显示，“FRAGMA”主要基于片段组学的甲基化分析方法，提供了相对容易访问的隐藏在切割模式中的信号，能为无创产前检测、器官移植和癌症评估提供潜在的生物标志物。据卢煜明介绍，“FRAGMA”在多癌种早期检测方面拥有巨大潜力，它利用血浆DNA的碎片模式，可作为表观遗传学（在非DNA序列变化的情况下，影响其DNA表达改变的研究）的癌症检测方法，准确性较高，且流程简易，具有成本效益。

在产品开发上，Insighta首先开发的是肝癌和肺癌的单癌早筛产品Presight，杨圣武表示，这两个癌种是中国内地头号及第二大致命癌症，提高癌症患者存活率的关键在于及早发现，相关早筛服务的临床需求迫切。为此，Insighta将于2024年初启动Presight的临床试验，在8个国家和地区进行5000人的临床测试，并计划于2025年在中国大陆和香港首发上市。

杨圣武强调，“FRAGMA”在多癌种早筛上具有重要潜力，公司也会同步开展相关的研发，“但鉴于难度太大，商业化开发可能要滞后于单癌种”，计划在2027年推出针对多种癌症的早期检测Presight One，“预计能够检测超过10种以上的不同癌种”。

市场规模方面，杨圣武表示，考虑到确诊癌症的年龄中位岁数是66岁，这也意味着40岁及以上的人最有可能从早期癌症检测中获益，全球有20.3亿人属这一群体，其中亚洲占12.2亿，他们对创新早期癌症检测解决方案的迫切需求。他预计，到2030年亚洲对早期癌症筛查的需求预计可增加为每年3000万次，Prenetics据此预估该市场将达到60亿美元。

截至目前，Prenetics在基因科技领域已布局了从预防（CircleDNA）、早期筛查（Insighta）、到治疗（行动基因）的全流程解决方案。其中CircleDNA是一家消费级基因检测公司；行动基因（ACT Genomics） 则是首家获得美国食品药物管理局（FDA）许可的实体瘤综合基因组分析测试的亚洲公司。

杨圣武表示，CircleDNA已累计服务30万人次，预计未来2-3年能达到100万人次，“如果他们都来做早筛，这个市场也能很快爆发”，而且早筛是这三个环节中需求和市场规模最大的部分，未来大有可为。

值得关注的是，肿瘤早筛公司的研发投入巨大，尤其是涉及多癌种产品的开发时，公司或将面临较大资金压力。对此，杨圣武表示，目前的资金能支撑公司约3年的研发工作，这一过程中也不排除会对外启动融资；另外，公司正在团队搭建中，预计招募15-20人的研发团队。

VI、科学与生活

“Safari威猛的狮子”、“佩特拉神秘的古城”、“宛若孤岛的圣米歇尔城堡”……这些都是卢煜明十分得意地摄影作品。摄影这项爱好从卢煜明中学一直陪伴他到现在，在2019《铿锵说》中的采访中，他说：“他怀疑即使做科学研究，最终就是把脑中的意念，变成实质的东西，摄影也是一样。你看到一道风景、一个影像，仿佛虚无缥缈，但摄影把它固定下来，变成自己历史的一部分。”对于卢煜明来说，生活仿佛是自己的“灵感制造机”，他总会在最放松的时刻，如看电影，做饭，摄影，旅行的过程中“灵光一现”，不断的为自己脑海中的“科学之城”添砖加瓦，他不仅仅是一个善于做研究的科学家，更是一个用心体验生活点滴的生活家。

回望漫长的科研历史，我们或许总能发觉那些改变人类社会的重大发现，往往总是来自我们看似重复又无聊的日常生活：那是从阿基米德浴缸中溢出的洗澡水，那是砸向牛顿的一个红苹果，也是宛如泡面的DNA和大写“H”的染色体……生活处处是科学，科学处处是生活。只要我们“心有猛虎，细嗅蔷薇”，或许终有一日也会成为一颗灿烂的“科研之星”。

截图自《铿锵说》中卢煜明拍摄的圣米歇尔城堡